Циклопирокс 8% в основе лака для ногтей с гидроксипропил хитозаном при лечении онихомикоза лёгкой до умеренной степени

Аннотация

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование в параллельных группах, замаскированное для оценивающего эксперта, предназначенное для сравнения эффективности и безопасности лака для ногтей P-3051 с Аморолфином 5% при лечении онихомикоза ногтей ног лёгкой до умеренной степени. Пациенты проходили лечение в течение 48 недель лаком P-3051 ежедневно или Аморолфином 5% два раза в неделю. Из 120 оцениваемых пациентов 60 (50,0%) получали P-3051 и 60 (50,0%) Аморолфин 5%. На исходном уровне две группы были однородными по расе, патогенам, количеству пораженных ногтей на ногах и тяжести пораженной области целевого ногтя. Статистическое превосходство P-3051 по сравнению с Аморолфином было достигнуто через 48 недель (успешность лечения: 58,3% для P-3051 против 26,7% для Аморолфина, p-значение <0,001; полное излечение: 35,0% для P-3051 против 11,7% для Аморолфина р-значение <0,001). Микологическое излечение на 48-й неделе было достигнуто у всех пациентов, получавших P-3051, по сравнению с 81,7% пациентов, получавших Аморолфин (р-значение <0,001). Более того, эрадикация грибка с использованием P-3051 была статистически выше на 24 неделе. Результаты настоящего исследования и предыдущего базового исследования в сопоставлении с нерастворимой формой Циклопирокса 8% стали основанием считать P-3051 стал золотым стандартом для местного лечения онихомикоза лёгкой до умеренной степени.

©2015 С.Каргер АГ, Базель

Введение

Онихомикоз – грибковая инфекция ногтей, поражающая в общей сложности 12—13% населения [1–7]. Заболевание может привести к дистрофии ногтей при отсутствии лечения, например, онихолизу, обесцвечиванию и утолщению вследствие грибковой колонизации ложа и матрикса [8].

Принимая во внимание, что пероральная системная терапия широко используется для более тяжелых случаев онихомикоза, при этом не учитывая проблему побочных эффектов или лекарственных взаимодействий [9], лаки для ногтей местного применения рекомендуются для лечения онихомикоза лёгкой до умеренной степени, поскольку они сводят к минимуму лекарственное воздействие, лекарственные взаимодействия и побочные эффекты (ПЭ).

В течение многих лет в большинстве европейских стран применялись только два препарата местного применения в форме лака для ногтей: Аморолфин 5% и Циклопирокс 8%. Оба продукта наносятся в нерастворимом носителе, требующем полировки ногтя перед нанесением и органического растворителя для удаления.

В последние годы инновационная водорастворимая форма Циклопирокса 8% в технологическом решении с гидроксипропил хитозаном (ГПХ) (P-3051) была одобрена и реализована на рынке более чем в 40 странах. Он не требует полировки ногтя и легко смывается водой, значительно улучшая соблюдение пациентом схемы и режима лечения.

ГПХ способен образовывать невидимую пленку на поверхности ногтя, способную предотвратить грибковую инвазию [10]. Кроме того, ГПХ позволяет составу оставаться в контакте с поверхностью ногтя достаточно долго для значительного проникновения Циклопирокса в ноготь и сквозь него [11].

P-3051 продемонстрировал лучшую проникающую способность и более высокую прогнозируемую эффективность после многократного нанесения in vivo на ногти человека по сравнению с традиционной нерастворимой формой Циклопирокса 8% и Аморолфином 5% [11].

В 2009 году Баран и др. [12] доказали статистически значимое превосходство P-3051 с точки зрения эффективности по сравнению со стандартным нерастворимым лаком для ногтей на основе Циклопирокса у 454 пациентов с онихомикозом лёгкой до умеренной степени, получавших лечение в течение 48 недель.

Спорные данные из контролируемых исследований доступны для оценки эффективности Аморолфина 5%. В недавнем многоцентровом, рандомизированном, открытом и контролируемом исследовании, проведенном на 142 пациентах с онихомикозом, Аморолфин 5% показал полное излечение у 12,7% [13].

В другом контролируемом исследовании, направленном на оценку эффективности лака для ногтей Тербинафин, Аморолфин 5% был выбран в качестве компаратора [14]; исследование, проведенное на 1029 пациентах с онихомикозом, показало очень низкую эффективность продукта [0,96% полного излечения, определяемого как сочетание клинического и микологического излечения, и 15,7% реакции, определяемой как отрицательная прямая микроскопия с гидроксидом калия (ГОК) и отрицательная культура грибкового патогена с пораженной площадью ногтя ≤10%].

В целом, в последние десятилетия проведение исследований, замаскированных для оценивающего эксперта, стало обычной практикой в клинических исследованиях онихомикоза в отношении различных свойств продукта. Этот подход единодушно рассматривается как научно обоснованный и стал стандартной практикой при сравнении продуктов для местного применения, которое нельзя сделать слепым по очевидным причинам. Поэтому Поликем СА принял решение оценить клиническую эффективность P-3051 по сравнению с Аморолфином 5% в сравнительном клиническом исследовании, замаскированном для оценивающего эксперта.

Пациенты и методы

План клинического исследования

Исследование было рандомизированным, контролируемое, проводимым в параллельных группах, замаскированным для оценивающего эксперта (исследование PM1125, EudraCT No. 2011-003087-70). Целью исследования было оценить эффективность и безопасность P-3051 (Циклополи® 8%, Таурус Фарма, Бад-Гамбург, Германия) и Аморолфина 5% (Лоцерил® 5%, Галдерма Лабораториум ГмбХ, Дюссельдорф, Германия) у пациентов с дистальным латеральным подногтевым онихомикозом ног лёгкой до умеренной степени, вызванным дерматофитами, дрожжами и плесенью, по крайней мере, одного ногтя большого пальца ноги (целевого ногтя), без присутствия желтых отметин, дерматофитомы или поражения ногтевой луночки.

Согласно протоколу, пациенты в возрасте от 18 до 75 лет должны были подписать форму информированного согласия до включения в исследование. Пациенты с инфицированным целевым участком ногтя ≥ 25% и ≤75%, а также с положительными результатами микроскопии с гидроксидом калия на культуру грибковых патогенов ногтей при скрининге, были включены в исследование.

Сопутствующий тяжелый подошвенный опоясывающий лишай, другие аномалии ногтя (такие как псориаз или красный плоский лишай) и любое системное или местное лечение не допускались.

После вводной фазы продолжительностью 4-5 недель, необходимой для получения результатов культивирования образцов ногтя, пациентов рандомизировали в соотношении 1: 1 для получения либо лака для ногтей P-3501, либо Аморолфина 5% (рандомизационный визит). Исследователь распределял средства для лечения, последовательно пронумерованные, для каждого пациента в соответствии со списком рандомизации.

Пациентам было предписано ежедневно наносить лак для ногтей в течение 48-недельного курса лечения препаратом P-3501 или два раза в неделю Аморолфином 5% в соответствии с инструкцией в памятке.

Исследование проводилось в открытой форме из-за разного графика приема и технических характеристик двух лекарственных форм (т.е. процедур удаления). Принятый слепой метод оценки был использован для того, чтобы избежать системных ошибок плана открытого исследования. Пациенты прошли еще пять клинических осмотров на 4, 8, 12, 24 и 48 неделях.

Оценка эффективности и безопасности

Основными переменными эффективности были частота полного излечения, успешность лечения и микологическое излечение, оцениваемые в разные моменты времени в популяции общей выборки (ITT). Полное излечение определяли как сочетание отрицательной микроскопии с гидроксидом калия и отрицательной культуры для грибковых патогенов без остаточного клинического поражения целевого ногтя. Успех лечения был определен как отрицательная KOH микроскопия и отрицательная культура на грибковые патогены, а также ≤10% остаточного поражения целевого ногтя. Микологическое излечение определялось как негативная прямая микроскопия и негативная культура. Безопасность оценивалась путем записи побочных эффектов исследователем.

Фотографии и планиметрия

Во время контрольного осмотра и при каждом осмотре, предусмотренном планом исследования (за исключением рандомизационного визита), перед соскобом ногтя для микологического исследования, исследователем были сделаны две цифровые фотографии в стандартных условиях с использованием однообъективного зеркального фотоаппарата. На первой фотографии виден целевой ноготь большого пальца в целом. Затем местный следователь непосредственно установил контур поражённого участка (при наличии) на ногте пациента, сделав дополнительные фотографии.

Изображения, связанные с осмотрами на 24 и 48 неделе, с контуром поражённого участка, нарисованного местным следователем, подверглись слепой оценке.

Статистический анализ

Размер выборки в 120 пациентов (60 пациентов в группе) считался необходимым для выявления 14% -ной разницы в показателях эффективности между двумя группами лечения на основе результатов предыдущих исследований [12, 15], где Р-3501 и Аморолфин достигли показателя эффективности у 80 и 66% пациентов соответственно. Если предположить, что 30% пациентов, у которых обнаружена отрицательная культура грибков, не прошли скрининг, то для скрининга было отобрано около 160 пациентов. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SAS® 9.2 (САС институт инк., Кэри, Северная Каролина, USA).

Уровень значимости был равен 5% для всех испытаний, и не никакие корректировки для множественного тестирования не вносились.

Основной анализ эффективности был выполнен на популяции общей выборки, то есть на всех пациентах, включенных в исследование и рандомизированных, и тех, кто получил минимум одну дозу исследуемого препарата.

Z-тест был использован для оценки разницы между двумя видами лечения в отношении доли эффективности лечения и доли случаев полного излечения на 12, 24 и 48 неделе.

Выборка для оценки безопасности была определена как все пациенты, рандомизированные и получившие лечение, минимум один раз.

ПЭ были основаны на выборке для оценки безопасности. Они были закодированы с использованием MedDRA версии 16, а частота возникновения была сведена в таблицу по предпочтительному термину и по классу системных органов для каждой группы лечения. Анализ безопасности включал табулирование типа и частоты всех ПЭ. Результаты были обобщены по их связи с исследуемыми лекарственными средствами и по степени их тяжести (то есть легкой, средней или тяжелой степени).

Анализ числа пролеченных больных на одного излеченного

Число пролеченных больных на одного излеченного (NNT) является эпидемиологическим критерием, используемым для оценки эффективности медицинского вмешательства, обычно лечения с помощью лекарственных средств. NNT – это среднее количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один дополнительный плохой результат (то есть количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы один из них получил пользу по сравнению с контролем в клиническом испытании). Оно определяется как обратная величина абсолютного снижения риска (предназначенная для измерения величины разницы между эффективностью двух видов лечения), как описано в основной статье Лаупацис и др. [16]. NNT применимо, если для одного и того же критерия эффективности оценивают несколько видов лечения у пациентов с аналогичными исходными состояниями и продолжительностью лечения [17]. Идеальный NNT равен 1, где каждый выздоравливает, и никто не выздоравливает с контролем. Чем выше NNT, тем менее эффективно лечение.

NNT и нижний/верхний 95% доверительные пределы обычно получают путем инвертирования снижения абсолютного риска активного лекарственного средства по сравнению с плацебо и связанными нижним/ верхним 95% доверительными пределами.

Результаты

Демографический состав и исходные характеристики

Всего было обследовано 154 пациента, и 120 пациентов были рандомизированы для одного из методов лечения. Все пациенты были европеоидной расыв, и доля женщин была выше, чем мужчин. Обе группы были однородными по полу, возрасту и весу, а также по количеству пораженных ногтей на ногах, возбудителей и процентной доли пораженной области целевого ногтя. Это согласуется с выборкой умеренного онихомикоза. Исходные характеристики исследуемой выборки и микологические результаты при включении в исследование обобщены в таблице 1.

Рисунок 1. Процент полного излечения в популяции общей выборке. * Р-значение < 0.001.

Complete cure rate (%) – полное излечение (%)

Amorolfine 5% – Аморолфин 5%

Weeks – недели

Таблица 1. Исходные характеристики рандомизированных пациентов

Эффективность

На рисунке 1 представлены результаты, наблюдаемые по показателям полного излечения. Число пациентов, вылеченных на 4-й неделе, составило 21 (35,0%) в группе P-3051 и только 7 (11,7% в группе Аморолфина 5%, что привело к очень высокому статистическому превосходству (p-значение <0,001) в пользу P-3051. На 24 неделе 9 пациентов (15,0%) в группе P-3051 и 6 (10,0%) в группе Аморолфина 5% уже были вылечены, однако разница между группами не была статистически значимой (p-значение = 0,408) на этот момент времени. Полное излечение инфекции ногтей, обработанных P-3051, в конце лечения задокументировано на рисунке 2.

Рисунок 2. Полное излечение при применении Р-3501 (пациент №16). а. Перед лечением (область, поражённая Трихофитоном межпальцевым). б. После лечения (вылечено).

Рисунок 3. Успешность лечения в популяции общей выборки. *р-значение < 0.001.

Treatment success (%) – успешность лечения

Amorolfine 5% – Аморолфин 5%

Weeks – недели

Рис.4. Показатель микологического излечения в популяции общей выборки. * р-значение < 0.001; ** р-значение < 0.05.

Mycological cure rate (%) – Показатель микологического излечения (%)

Amorolfine 5% – Аморолфин 5%

Weeks – недели

На рис. 3 представлены результаты, наблюдаемые по показателю успешности лечения: на 45 неделе 35 пациентов считались успешно вылеченными (58,3%) в группе P-3051 по сравнению только с 16 пациентами (26,7%) в группе Аморолфина 5% (p <0,001), что привело к очень значительному статистическому превосходству P-3051. На 24 неделе 24 пациента (40,0%) в группе P-3051 и 16 (26,7%) в группе Аморолфина 5% продемонстрировали клинический результат. Разница между группами не была статистически значимой (р = 0,121) на этот момент времени.

Результаты на 48 неделе показали, что микологическое излечение наблюдалось у всех 60 пациентов (100,0%) в группе P-3051 и у 49 (51,7%) в группе Аморолфина 5%, демонстрируя очень высокий статистически значимый эффект (р <0,001) в пользу P-3051. Из 11 (18,3%) случаев неэффективности микологического лечения в группе Аморолфина 5% 5/47 (17%) были связаны с дерматофитами, а 3/11 (27%) – дрожжеподобными грибами рода Candida, в то время как плесень была уничтожена (2/2). Результаты приведены на рисунке 4.

Данные результаты также согласуются с двумя параметрами (микроскопия с использованием гидроксида калия и культура), взятыми по отдельности (данные не приведены).

Результаты на 24 неделе показали, что микологическое излечение наблюдалось у 55 пациентов (96,7%) в группе P-3051 и у 52 (86,7%) в группе Аморолфина 5%: в данном случае разница между группами была статистически значимой (р <0,05) в пользу P-3051, также на 24 неделе.

Безопасность

Ни у одного из пациентов ни в одной группе не было серьезных ПЭ, ПЭ тяжёлой степени, связанных с лечением ПЭ или каких-либо ПЭ, приведших к окончательному прекращению лечения.

Таблица 2. Зарегистрированные случаи излечения в контрольных группах, получающих носитель, в последних исследованиях

Один пациент (1,6%) в группе P-3051 временно прекратил лечение из-за ПЭ, в виде травмы правой стопы. Поскольку ни у одного из пациентов ни в одной группе не было зарегистрировано серьезных или связанных с лечением ПЭ, приводящих к временному или окончательному прекращению приема исследуемых препаратов, можно подтвердить, что оба метода лечения хорошо переносились без каких-либо проблем безопасности.

Анализ числа пролеченных больных на одного излеченного в PM1125

Поскольку PM1125 не включал в себя группу плацебо, «предполагаемая» оценка эффекта плацебо была рассчитана с использованием данных, собранных из исследований в контрольных группах, получающих носитель (без P-3051), приведенных в таблице 2 [14, 18, 19]. Суммарная оценка показателя излечения в группе, получающей носитель (2,11%), полученная путем объединения пяти исследований, использовалась в качестве исторической контрольной группы, получающей носитель.

Числа пролеченных больных на одного излеченного (NNT), рассчитанные с использованием данных о полном излечении, представлены в таблице 3. Данные NNT ясно показывают, что P-3051 почти в 4 раза эффективнее, чем Аморолфин 5%. Другими словами, в то время как для 1 излечения в среднем необходимо лечение препаратом P-3051 лишь 5 пациентов, необходимо 11 пациентов, получающих Аморолфин 5%, чтобы получить те же клинические результаты. Более того, неперекрывающийся 95% доверительный интервал указывает на статистически значимое превосходство P-3051 по сравнению с Аморолфином 5%.

Анализ числа пролеченных больных на одного излеченного в ранее проведенных европейских исследованиях в региональных лечебных центрах

Был проведен дальнейший анализ по сравнению данных, полученных в результате проведения базовых исследований Баран и др. [12] (базовое исследование P-3051), Гупта и др. [18] и Элевски и др. [14] (Аморолфин 5% в качестве эталона, рассчитанный с использованием плацебо испытуемого препарата и раствора Тербинафина для ногтей). NNT, рассчитанные с использованием данных о полном излечении из базовых исследований, приведены в таблице 4.

Данные NNT ясно показывают, что P-3051 почти в 6 раз более эффективен, чем Аморолфин 5% при полном излечении. Не перекрывающиеся 95% доверительные интервалы указывают на статистически значимое превосходство P-3051 по сравнению с Аморолфином 5%. Кроме того, P-3051 проявил себя клинически лучше по сравнению со стандартной нерастворимой формой Циклопирокса 8%.

Таблица 4. NNT, рассчитанные для полного излечения

Обсуждение полученных результатов

В настоящем клиническом исследовании сравнивались два наиболее часто применяемых в Европе средства для лечения онихомикоза: P-3051 (гидролак для ногтей на основе Циклопирокс 8%) и Аморолфин 5%.

Хотя обнадеживающие результаты уже были получены в исследованиях in vitro, а также в исследованиях in vivo в технологическом решении с гидроксипропил хитозаном (ГПХ), с точки зрения лучшего активного проникновения [11] P-3051 по сравнению с Аморолфином, сравнительное клиническое исследование между этими двумя составами по-прежнему отсутствовало и по этой причине было проведено.

Микологическое излечение было выбрано в качестве объективной независимой конечной точки для оценки противогрибковых агентов [20]. В настоящем клиническом исследовании был обработан широкий спектр патогенных микроорганизмов, выявив сходное влияние как P-3051, так и Аморолфина 5% на микологические результаты до 24-й недели лечения. В последующие 6 месяцев лечения противогрибковая активность P-3051 увеличилась до 100%, если иметь в виду отрицательную культуру и микроскопию с гидроксидом калия, подтверждая противогрибковую активность P-3051, уже доказанную Баран и др. [12].

Таблица 4. NNT, рассчитанные для полного излечения в базовых исследованиях

С другой стороны, Аморолфин 5% проявлял максимальный эффект на 24 неделе, но неожиданно его противогрибковая активность снижалась после 48 недели лечения.

Эта проблема объясняется появлением штаммов, устойчивых к Аморолфину 5%, и общеизвестным отсутствием толерантности или устойчивости грибков к Циклопироксу, вероятно, из-за многочисленных механизмов его действия; этот факт может способствовать снижению частоты рецидивов в группе P-3051 по сравнению с группой с Аморолфином 5%, что связано с возможным отбором устойчивых к лекарствам штаммов [21] в последнем случае.

После 48-недельного лечения даже клиническая эффективность Аморолфина 5% показала незначительное улучшение по сравнению с результатами, полученными после 6 месяцев лечения. Этот вывод противоречит рекомендациям экспертов, предполагающим, что продолжительность лечения местными препаратами при онихомикозе лёгкой до умеренной степени должна составлять не менее 1 года. Было даже высказано предположение, что увеличение продолжительности лечения до 18 месяцев может привести к лучшему клиническому результату, что отражает истинную патологию ногтей [10].

По нашему опыту, дальнейшие улучшения клинических результатов, ожидаемые в последующие 24 недели лечения и связанные с нормальным ростом ногтя, оказались практически нулевыми из-за возможного возникновения рецидивов или резистентности.

Однако в настоящем испытании эффективность лака для ногтей на основе Аморолфина 5% (при показателе полного излечения около 12%) выше, чем результаты, приведенные в исследовании Элевски и др. [14] (где показатель полного излечения составил 0,96%) и в основном соответствует данным, полученным в исследовании Пол и др. [13] (12,7%).

Показатель эффективности, продемонстированный P-3051 в настоящем испытании, по сравнению с предыдущим основным исследованием [12], может быть эталоном для исходной популяции с точки зрения более легких инфекций ногтей патогенной природы.

Поэтому неудивительно, что более высокие показатели эффективности были зарегистрированы при критериях, являющихся менее ограничительными, но, безусловно, более подходящими ежедневному ведению заболевания.

В конечном итоге, результаты, полученные в настоящем прямом сравнительном исследовании между P-3051 и Аморолфином, не являются неожиданными. Фактически, сравнение анализа NNT показало лучшую клиническую эффективность P-3051 по сравнению с Аморолфином 5%, в диапазоне от 4 до 6 раз.

Как P-3051, так и Аморолфин 5% переносились очень хорошо, подтверждая превосходный профиль безопасности.

Выводы

Результаты настоящего сравнительного клинического исследования по сравнению с Аморолфином 5% и предыдущего базового исследования по сравнению с нерастворимой формой Циклопирокса 8% привели к тому, что P-3051 стал считаться наиболее эффективным препаратом для местного применения при лечении онихомикоза лёгкой до умеренной степени.

Его эффективность, отличная от эффективности Аморолфин 5%, в долгосрочной перспективе поддерживается хорошо документированной способностью Циклопирокса, связанной с отсутствием грибковой резистентности.

Как следствие, с настоящего момента P-3051 следует рассматривать как золотой стандарт для местного лечения онихомикоза.

Благодарность

Настоящий проект финансировался компанией Поликем СА, которая разработала и провела исследование, собрала данные, осуществляла управление данными, их анализ и интерпретацию.

Заявление об этических принципах

Исследование было рассмотрено и одобрено соответствующими Институциональными наблюдательными советами/Независимыми комитетами по этике и проведено в период с февраля 2012 года по июнь 2014 года в соответствии с Надлежащей практикой клинических исследований (CPMP/ICH/135/95), Хельсинкской декларацией и последующими поправками к ней, а также национальными нормативами.

Заявление о раскрытии информации

Ни один из авторов не участвует и не связан с какой-либо организацией или юридическим лицом какими-либо финансовыми или нефинансовыми интересами (например, личные или профессиональные отношения, принадлежность, знания или убеждения) по предмету изучения или материалам, обсуждаемым в документе.

Список использованной литературы

1. Робертс Д.Т.: Распространенность дерматофитного онихомикоза в Соединенном Королевстве: результаты комплексного исследования. Британский Журнал Дерматологии 1992; 126: 23–27.
2. Элевски Б.Е., Чариф М.А.: Распространенность онихомикоза у пациентов, посещающих дерматологическую клинику в северо-восточном Огайо в связи с другими заболеваниями. Архивы Дерматологии 1997; 133: 1172–1173.
3. Сайс Г., Джакгл А., Пейр Дж.: Распространенность дерматофитного онихомикоза в Испании: статическое исследование. Британский Журнал Дерматологии 1995; 132: 758–761.
4. Ганнум М.А., Хаджже Р.А., Шер Р, Конников Н., Гупта А.К., Саммербелл Р., Салливан С., Даниэль Р., Крусинский П., Флекман Р., Рич П., Одом Р., Али Р., Паризер Д., Зайак М., Ребел Г., Лешер Дж. , Герлак Б., Понс-Де-Леон Г..Ф., Ганнум A., Уорнер Дж., Ишам Н., Элевски Б.: широкомасштабное североамериканское исследование грибковых изолятов из ногтей: частота онихомикоза, распределение грибов и паттерны восприимчивости к противогрибковым препаратам. Журнал Американской академии дерматологии 2000; 43: 641–648.
5. Сигургейрссон Б., Стейнгримсон O., Свейнсдоттир С.: Распространенность онихомикоза в Исландии: популяционное исследование. Acta Derm Venereol /Вестник Дерматологии и Венерологии/ 2002; 82: 467–469.
6. Гупта А.К., Джайн Х.К., Линде К.В., Ваттил Г.Н., Саммербелл Р.К .: Распространенность и эпидемиология не подозреваемого онихомикоза у пациентов, посещающих дерматологические кабинеты в Онтарио, Канада – многоцентровое обследование пациентов 2001 г. Международный журнал дерматологии 1997; 36: 783–787.
7. Свейгаард Э.Л., Нильсон Дж.: Онихомикоз в Дании: распространенность грибковой инфекции ногтей в общей врачебной практике. Микозы 2004; 47: 131-135.
8. Уелш O., Вера-Кабрера Л., Уелш Э.: Онихомикоз. Клиническая дерматология 2010; 28: 151–159.
9. Шер Н., Дрейк Л., Гупта А. К., Ламберт Дж., Янив Р.: Потенциальные последствия и управление лекарственными взаимодействиями с Итраконазолом, Ф луконазолом и тербинафином. Дерматология 2000; 201: 196–203.
10. Ганнум М.А., Лонг Л., Ишам Н., Булджерони А., Сетаро М., Касерини М., Палмьери Р., Майланд Ф.: Способность лака для ногтей с гидроксипропил хитозаном защищать от дерматофитной инфекции ногтей. Антимикробные химиотерапевтические средства 2015; 59: 1844–1848.
11. Монти Д., Херранц У., Дал Бо Л., Субисси A.: Проникновение в ноготь и прогнозируемая микологическая эффективность инновационного водорастворимого лака для ногтей Циклопирокс по сравнению со стандартным лаком на основе Аморолфина у здоровых людей. Журнал Европейской Академической Дерматологии и Венерологии 2013; 27: е153-е158.
12. Баран Р., Тости А., Хартмейн И., Альтмейер П., Герцогова Ю., Коуделькова В., Ружичка Т., Комбемале П., Миказанс И. Инновационный водорастворимый биополимер повышает эффективность лака для ногтей Циклопирокс при лечении онихомикоза. Журнал Европейской Академической Дерматологии и Венерологии 2009; 23: 773–781.
13. Пол С., Кусту Д., Лахфа М., Булай-Ливидеану С., Досс Н., Моктар И., Турки Х., Нуира Р., Фазаа Б., Бен Осман А., Зурабичвили О., Казо С., Кубертег Х., Пико С., Биенвену А.Л., Войсард Дж. Дж.: Многоцентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование, сравнивающее эффективность, безопасность и экономическую эффективность последовательной терапии мазью RV4104A, кремом с Циклопироксоламином и пленкообразующим раствором Циклопирокса с лечением только лаком для ногтей Аморолфин при дерматофитическом онихомикозе. Дерматология 2013; 227: 157–164.
14. Элевски Б.Е., Ганнум М.А., Майсер Р., Гупта А.К., Кортинг Х.К., Шоуи Р.Дж., Бейкер Д.Р., Рич П.А., Лин М., Хьюгот С., Дамадж Б., Ньирады Дж., Тангавелу К., Ноттер М., Парнейкс-Спик А., Сигургейрссон Б. Эффективность, безопасность и переносимость местного раствора для ногтей Тербинафин у пациентов с онихомикозом ногтей легкой до умеренной степени: результаты трех рандомизированных исследований с использованием двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых планов исследования с активным контрольным препаратом. Журнал Европейской Академической Дерматологии и Венерологии 2013; 27: 287–294.
15. Рейнел Д., Кларк С.: Сравнительная эффективность и безопасность лака для ногтей Аморолфин 5% при онихомикозе, один раз в неделю против двух раз в неделю. Клиническая экспериментальная дерматология 1992; 17 (приложение): 44-49.
16. Лаупацис А., Сакетт Д.Л., Робертс Р.С.: Оценка клинически полезных показателей последствий лечения. Медицинский журнал Новой Англии 1988; 318: 1728-1733.
17. МакКвей Х.Дж., Мор Р.А.: Использование численных результатов систематических обзоров в клинической практике. Анналы внутренней медицины 1997; 126: 712-720.
18. Гупта А.К., Флекман П., Баран Р.: Раствор для местного применения лака для ногтей Циклопирокс 8% при лечении онихомикоза ногтей ног. Журнал Американской академии дерматологии 2000; 43 (доп.): 70-80.
19. Элевски Б.Е., Рич П., Поллак Р., Паризер Д.М., Ватанабе С., Сенда Х, Иеда С., Смит К., Пиллаи Р., Рамакришна Т., Олин Ю.Т. 10% раствор Эфинаконазола при лечении онихомикоза ногтей ног: двухфазные 3-центровые, рандомизированные, двойные слепые исследования. Журнал Американской академии дерматологии 2013; 68: 600–608, исправлено в Журнале Американской академии дерматологии 2014; 70: 399.