Ковалёва Ю.С.¹, Котрехова Л.П.², Торшина И.Е.³, Баринова А.Н.⁴, Холодилова Н.А.⁵, Искра А.С.⁶, Шандер Э.З.⁷, Васильев-Ступальский Е.А.⁸, Данилова Т.В.⁸

1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский Государственный Медицинский Университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Кафедра дерматовенерологии, косметологии, иммунологии, 656038, Россия, Алтайский край, г. Барнаул, пр-т Ленина 40. ORCID 0000-0002-4401-3722
2. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, Пискарёвский пр., 47. ORCID 0000-0003-2995-4249
3. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Кафедра дерматовенерологии, косметологии и дополнительного образования, 214019, Россия, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28. ORCID 0000-0002-6562-0556
4. Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Городская больница №26", 196247, Санкт-Петербург, ул. Костюшко, 2. ORCID 0000-0002-8180-9340
5. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8, корпус 4. ORCID 0000-0002-7765-7487
6. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2. ORCID 0000-0001-6907-5578
7. Клиника «Семейная», 115409, Россия, г. Москва, Каширское ш., 56, к.1 E-mail: Elmirashander@mail.ru
8. ГБУЗ СО «Тольяттинский кожно-венерологический диспансер», 445012, Россия, Самарская обл., г. Тольятти, ул. Матросова, 19

Васильев-Ступальский Е.А. E-mail: vsea@inbox.ru

Данилова Т.В. E-mail: dtv.tgl@gmail.com

Автор ответственный за переписку: Ковалёва Юлия Сергеевна,

e-mail: julia_jsk@mail.ru, моб.тел.:8-903-996-33-41

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Л.П. Котрехова, Ю.С. Ковалева

Сбор и обработка материала: Ю.С. Ковалёва, Л.П. Котрехова, И.Е. Торшина, А.Н. Баринова, Н.А. Холодилова, А.С. Искра, Э.З. Шандер, Е.А. Васильев-Ступальский, Т.В. Данилова.

Написание текста: Л.П. Котрехова, Ю.С. Ковалева

Редактирование: Л.П. Котрехова, Ю.С. Ковалева, И.Е. Торшина, Н.А. Холодилова, А.Н. Баринова

Резюме:

Актуальность. Растущее число микозов, в частности онихомикозов, устойчивых к противогрибковым средствам, вызывает в мире тревогу. Способом преодоления проблемы резистентности и увеличения эффективности наружной терапии онихомикоза может являться применение противогрибковых средств с широким спектром действия, низким уровнем резистентности или ее отсутствием, использование комбинаций противогрибковых компонентов.

Цель. Оценить клиническую и микологическую эффективность и безопасность использования лака с комбинированным составом циклопирокс 8% + молочная кислота, имеющим водорастворимую основу (гидролак) с пленкообразователем, в виде монотерапии у пациентов с дистальным онихомикозом кистей и стоп с поражением не более 1/3 площади ногтевой пластины.

Материалы и методы. Проведено открытое многоцентровое исследование, включающее 8 центров в разных регионах РФ. В исследовании приняли участие 111 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет с онихомикозом стоп/кистей. До начала исследования диагноз подтверждался лабораторно при помощи влажного исследования гидроксидом калия (КОН).  На каждом визите проводилась оценка клинической эффективности, включающая изменения цвета ногтевой пластины, площади поражения, изменение формы ногтевой пластины, клинического индекса оценки тяжести онихомикоза (КИОТОС), фиксировались нежелательные явления, актуализировались данные по сопутствующей терапии, проводилось фотодокументирование ногтевых пластин.

Основные результаты. По результатам исследования доля пациентов с микологическим выздоровлением составила 95,5% (106 пациентов). Из них 52,3% (58 пациентов) завершили терапию на 16 неделе, 18,9% (21 пациент) – на 48 неделе. Средний показатель индекса КИОТОС снизился с 4,6 в начале терапии до 1,6 на 48 неделе (на 66,3%).

Заключение. Полученные результаты исследования позволяют говорить о клинической и микологической эффективности лака МИКОЛЕПТ® в отношении дистальных онихомикозов кистей и стоп с поражением ногтевой пластины не более 1/3.

Ключевые слова: онихомикоз, циклопирокс, лак, гидролак, безопасность, эффективность.

Summary.

Relevance. The growing number of mycoses, in particular onychomycoses resistant to antifungal agents, causes alarm in the world. A way to overcome the problem of resistance and increase the effectiveness of external therapy of onychomycosis may be the use of antifungal agents with a wide spectrum of action, low resistance or lack thereof, the use of combinations of antifungal components. It is also relevant to use new forms that easily penetrate to the source of infection and are convenient to use to increase patient adherence to treatment.

Goal. To evaluate the clinical and mycological efficacy and safety of using a nail lacquer with a combined composition of cyclopyrox 8% + lactic acid, having a water-soluble base with a film-forming agent, in the form of monotherapy in patients with distal onychomycosis of the hands and feet with a lesion of the nail plate no more than 1/3.

Materials and methods. An open multicenter study was conducted, including 8 centers in different regions of the Russian Federation. The study involved 111 patients aged 18 to 85 years with onychomycosis of the feet/hands. The duration of the disease up to a year was noted in 60 patients (54%), from a year to 10 years – in 43 patients (38.7%), more than 10 years – in 8 patients (7.2%). Prior to the start of the study, the diagnosis was confirmed in the laboratory using a wet study with potassium hydroxide (KOH).  All patients received the investigated drug lac MYCOLEPT ®, which was applied in a thin layer 1 time a day to all nail plates with signs of damage, capturing adjacent areas of skin around the nail and the receding edge of the nail. The visits were conducted on 1, 8, 16, 24, 32, 40 and 48 weeks of therapy, there may have been an early termination of therapy. At each visit, clinical efficacy was assessed, including changes in the color of the nail plate, the area of the lesion, a change in the shape of the nail plate, scoring clinical index for onychomycosis (SCIO), adverse events were recorded, data on concomitant therapy were updated, and photo documentation of nail plates was carried out. 7-10 days after the last application of the nail lacquer, a microscopic examination was carried out using potassium hydroxide (KOH).

The main results. According to the results of the study, the proportion of patients with mycological recovery was 95.5% (106 patients). Of these, 52.3% (58 patients) completed therapy at week 16, 18.9% (21 patients) – at week 48. The average SCIO index decreased from 4.6 at the beginning of therapy to 1.6 at week 48 (by 66.3%).

Conclusion. The obtained results of the study allow us to speak about the clinical and mycological effectiveness of MYCOLEPT ® nail lacquer in relation to distal onychomycosis of the hands and feet with a lesion of the nail plate no more than 1/3.

Key words: onychomycosis, cyclopyrox, nail hydrolacquer, safety, efficiency.

В настоящее время грибковая инфекция ногтей - онихомикоз (ОМ) – привлекает к себе все больше внимания. По данным Сергеева А.Ю. и Сергеева Ю.В. ежегодный прирост частоты ОМ составляет около 3,5% [1]. На фоне общемировой тенденции старения населения, увеличением доли количества лиц старше 65 лет до 9,3% несомненно ожидается дальнейший рост заболеваемости ОМ [2].

Крупномасштабное эпидемиологическое исследование «Ахиллес» с включением более 19000 больных, проводившееся уже более 20 лет назад в 16 европейских странах обнаружило распространенность ОМ на уровне 10-20% с достижением 50% пораженности в группах риска [3]. Изучение распространенности ОМ в отдельных регионах РФ также демонстрирует актуальность этой проблемы. Так, анализ структуры заболеваемости дерматомикозами в г. Новосибирске за 2009-2018 гг. показал, что ОМ занимает лидирующую позицию и составляет 53,7%. При этом уровень первичной заболеваемости онихомикозами за период наблюдения увеличился в 2,4 раза [4].

Следует признать тот факт, что пандемия COVID-19 также оказала негативное влияние на частоту встречаемости и клинические проявления микозов и ОМ. Уже сейчас становится очевидным, что активное применение антибактериальных, иммуномодулирующих, противовирусных и др. лекарственных средств в лечении больных с SARS-CoV-2 на фоне негативного влияния данной инфекции на эндотелий сосудов микроциркуляторного русла, повышения риска тромбообразования, развития антифосфолипидного синдрома, формирования COVID-индуцированного сахарного диабета может способствовать развитию микозов и ОМ, что потребует от медицинского сообщества дальнейшего углубленного изучения этиологических, патогенетических и клинических особенностей микотической инфекции в постковидном периоде.

В настоящее время для терапии онихомикоза применяются методы системной, топической и комбинированной терапии. В качестве системных антимикотиков чаще используются тербинафин и итраконазол, реже – флуконазол. В рутинной клинической практике врач нередко имеет ограниченные возможности для назначения антимикотиков системного действия из-за абсолютных и\или относительных противопоказаний у значительного числа больных, что обусловливает необходимость назначение им топических антимикотиков.

Наружные средства лечения ОМ включают препараты, содержащие аморолфин, циклопирокс, нафтифин, тербинафин, эфиконазол, товаборол, люликоназол. Четыре последних препарата не зарегистрированы как лекарственные средства в РФ для наружного лечения ОМ. Раствор нафтифин для лечения онихомикоза применяется только в РФ и некоторых странах СНГ. Аморолфин в виде лака или отвердевающего раствора и циклопирокс в виде лака и водорастворимого лака широко применяются в странах Европы. Циклопирокс зарегистрирован FDA США для терапии ОМ легкой и средней степени тяжести [5].

Несмотря на наличие в практике большого количества противогрибковых средств распространенность онихомикоза продолжает расти. Одной из причин недостаточной эффективности терапии онихомикоза может быть увеличивающаяся резистентность к традиционно используемым в клинической практике противогрибковым препаратам. Большинство сообщений о рецидивирующих микозах указывают в качестве причины резистентность к тербинафину. В начале 2000-х годов устойчивость к тербинафину у дерматофитов была низкой. Однако в последние годы число сообщений об устойчивых к тербинафину инфекциях растет. Многоцентровое исследование в Индии показывает распространение резистентности к тербинафину от 16% (Южная Индия) до 75-77% (Западная, Северная и Восточная Индия) [6]. Параллельно с этими данными сравнительного анализа показателей в Индии, в настоящее время продолжает увеличиваться частота регистрации случаев резистентности дерматофитов в странах Европы [7].

Также важно отметить, что тестирование чувствительности дерматофитов к противогрибковым препаратам не является обычной практикой, поэтому устойчивость к тербинафину, вероятно, недооценивается [8].

Все больше сведений появляется о перекрестной резистентности. Например, возможна перекрестная резистентность к тербинафину и другим аллиламинам (нафтифин, бутенафин). Штаммы, устойчивые одновременно к тербинафину, гризеофульвину и флуконазолу, выявляемые в Индии, имели типичные мутации c заменами аминокислот фермента сквален-эпоксидазы, то есть мишени для действия тербинафина и других аллиламинов. У резистентных к итраконазолу штаммов-мутантов снижается чувствительность к аморолфину, а у резистентных к аморолфину – к тербинафину [9]. Образование перекрестной устойчивости между азолами (итраконазол) и аллиламинами (тербинафин, нафтифин) можно объяснить схожим механизмом действия – ингибированием синтеза эргостерола.

В связи с ростом сведений о резистентности к противогрибковым средствам следует обратить внимание на циклопирокс, который отличен как по структуре, так и механизму действия от других известных противогрибковых средств [10]. Циклопирокс имеет многоуровневый комплексный механизм действия: повреждает клеточную стенку гриба и жизненно важные клеточные структуры – митохондрии, рибосомы, блокирует транспорт ионов К, фосфатов и аминокислот, увеличивает в патологическом очаге концентрацию активных форм кислорода, обладающих антифунгицидным и противовоспалительным действием, ограничивает поступление железа в клетку гриба, приводя к резкому усилению чувствительности к оксидативному стрессу [11]. Такой механизм действия исключает развитие резистентности основных возбудителей ОМ к циклопироксу [12], что подтверждается результатами некоторых исследований: E.Ghelardi и соавт. (2014 г.) указывают, что среди мутирующих штаммов T. rubrum отсутствовала резистентность исключительно к циклопироксу. Сведения об отсутствии устойчивости к циклопироксу при испытаниях этого препарата в отношении Candida аlbicans были также опубликованы M.Niewerth и соавт. [11].

Противогрибковая активность циклопирокса in vitro проявляется в отношении широкого спектра грибковых организмов, таких как дерматофиты, дрожжи, диморфные грибы, эумицеты и актиномицеты [10]. Отличительной от класса азолов характеристикой гидроксипиренов (к которому относится циклопирокс), является их фунгицидная активность даже против нерастущих клеток. Циклопирокс обладает широким спектром антибактериального действия, включая устойчивые штаммы золотистого стафилококка [13].

Этими данными обусловлена актуальность применения в современной клинической практике водорастворимого лака для ухода за ногтями МИКОЛЕПТ®, действующими веществами которого являются циклопирокс 8% и молочная кислота.

На эффективность терапии ОМ также оказывает влияние способность лекарственного вещества проникать во все структуры ногтя, пораженные грибом. Циклопирокс, обладая низкой молекулярной массой 207,4, достаточно эффективно проникает в ногтевую пластинку, чему способствует водорастворимая основа лака МИКОЛЕПТ® (форма – гидролак) Лекарственная форма «гидролак» обладает гидрофильностью и высокой проницаемостью. Молочная кислота, входящая в состав средства МИКОЛЕПТ®, выполняет несколько важных функций: 1) обеспечивает кислую среду (pH) в ногте, что губительно действует на возбудителей ОМ; 2) играет роль проводника, что способствует более глубокой пенетрации циклопирокса в пораженные части ногтя; 3) обеспечивает синергизм антимикотического действия благодаря её комбинации с циклопироксом.

Таким образом, целью нашего исследования явилась оценка эффективности и безопасности использования лака с комбинированным составом циклопирокс 8% + молочная кислота, имеющим водорастворимую основу с пленкообразователем, в виде монотерапии у пациентов с дистальным онихомикозом кистей и стоп с поражением ногтевой пластины не более 1/3.

Материалы и методы

В открытом многоцентровом исследовании приняли участие 111 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет (82 женщины - 74%, 29 мужчин – 26%).  

Критерии включения в исследование: письменное информированное согласие пациента на участие в исследовании, онихомикоз кистей и/или стоп, лабораторно подтвержденный при помощи влажного исследования гидроксидом калия КОН, пациенты с показаниями к топической терапии с поверхностным, дистальным онихомикозом кистей или стоп; поражение ногтевых пластин суммарно не более 5-ти пальцев; поражение ногтевой пластины ≤ 1/3 от всей площади ногтя; отсутствие или минимальный гиперкератоз не более 2-х мм, отсутствие дистрофии ногтя и полного разрушения ногтевой пластины.

Критерии исключения: возраст до 18 лет; беременность или период лактации; наличие декомпенсированных системных заболеваний/тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе психических;  пациенты с гиперчувствительностью в анамнезе к любым компонентам исследуемого препарата; применение топической противогрибковой терапии в течение предшествующих 3 месяцев или системной противогрибковой терапии в течение предыдущих 6 месяцев; пациенты, требующие назначение системной терапии для лечения ОМ; пациенты с проксимальным, изолированным латеральным ОМ, с ониходистрофией, паронихией и наличием дерматофитомы (в форме плотной массы грибницы и некротического ороговения между ногтевой пластиной и ногтевым ложем);

Недопустимая сопутствующая терапия во время исследования: cистемная противогрибковая терапия в ходе исследования; топическая противогрибковая терапия в ходе исследования любыми препаратами, за исключением исследуемого; косметические средства (в т.ч. лаки для ногтей) не должны были применяться на тех ногтях, на которые наносится МИКОЛЕПТ® лак в ходе исследования.

Визиты проводились на 1, 8, 16, 24, 32, 40 и 48 неделях терапии. На каждом визите проводилась клиническая объективная оценка эффективности (по одному (целевому) пальцу, на стопе - преимущественно большой палец): оценивались изменение цвета ногтевой пластины (1 балл – минимальное, 2 балла – умеренное, 3 балла - сильное, 4 балла – максимально выраженное), изменение формы ногтевой пластинки (1 балл – минимальное, 2 балла – умеренное, 3 балла - сильное, 4 балла – максимальное), площадь поражения (1 балл - отсутствие, 2 балла - <1/4 ногтевой пластины, 3 балла -  <1/3 ногтевой пластины, 4 балла - 1/3 ногтевой пластины), оценивались жалобы, подсчитывался индекс КИОТОС, фиксировались жалобы и нежелательные явления, актуализировались данные по сопутствующей терапии, проводилось фотодокументирование ногтевых пластин. Досрочное завершение пациентом исследования было возможно на визитах в 16, 24, 32 или 40 неделях от начала терапии.

Все пациенты получали исследуемый препарат лак МИКОЛЕПТ®, который наносили тонким слоем 1 раз в сутки на все ногтевые пластины с признаками поражения, захватывая прилегающие участки кожи вокруг ногтя и отступающий край ногтя. Перед первым применением лака пациенты максимально удаляли пораженную часть ногтя с помощью ножниц и прилагаемой пилки для ногтей или МИКОСТОП® крем-пасты.

Обработку ногтей пилкой проводили 1 раз в неделю перед применением лака. Все пациенты получали дополнительно крем МИКОСТОП® для лечения сопутствующего микоза стоп и дезинфицирующий спрей МИКОСТОП® для противогрибковой обработки обуви с целью избежания рецидивов.

Через 7-10 дней после последнего нанесения препарата МИКОЛЕПТ® проводилось лабораторное микроскопическое исследование ногтевых пластин с помощью гидроксида калия (КОН).

Оценка эффективности лечения проводилась по параметрам:

• доля пациентов (%) с микологическим выздоровлением (отрицательные результаты микроскопического исследования при помощи гидроксида калия (КОН) через 7-10 дней после последнего нанесения лака МИКОЛЕПТ®.
• доля пациентов (%), досрочно завершивших участие в клиническом исследовании в связи с клиническим выздоровлением по окончании 16, 24, 32, 40 недель терапии.
• клиническая оценка эффективности: проводилась по динамике индекса КИОТОС, а также по изменению параметров цвета, площади поражения формы ногтевой пластины.

Критериями отсутствия эффекта или ухудшения от проводимой терапии являлись:

• отсутствие позитивной/наличие негативной динамики или обострение проявлений болезни;
• положительные результаты контрольного микроскопического исследования при помощи гидроксида калия (КОН).

Регистрация нежелательных явлений (НЯ) проводилась на каждом визите на протяжении всего периода исследования. НЯ были учтены и проанализированы для установления их возможной связи с приемом препарата.

Анализ данных проводили в программе STATISTICА 8.0. Достоверность различий считали статистически значимой при р≤0,05.

Полученные результаты

Средний возраст обследованных пациентов с онихомикозом составил 51,82±1,38 лет (женщины - 51,5±1,60 лет, мужчины - 52,8±2,64). Онихомикоз стоп диагностирован у 102 человек (92% случаев), онихомикоз кистей – у 9 человек (8%). Давность процесса 1-6 месяцев отмечена у 31 пациента (27,9%), 6-12 месяцев – у 29 (26,1%), 1-3 года – у 27 (24,3%), 3-10 лет – у 16 (14,4%), более 10 лет – у 8 (7,2%). Сопутствующие заболевания имели 50 пациентов (45%), наиболее частым из которых была артериальная гипертензия – у 20 пациентов (18%).

По результатам исследования доля пациентов с микологическим выздоровлением составила 95,5% (106 пациентов). Из них 52,3% (58 пациентов) завершили терапию на 16 неделе, 18,9% (21 пациент) – на 48 неделе. 4,5% (5 пациентов) выбыли из исследования в связи с 1) отсутствием позитивной/наличием негативной динамики. Продолжительность терапии пациентов демонстрирует табл. 1.

Таблица 1. Сроки лечения пациентов, микологическое излечение

Динамика индекса КИОТОС показывает достоверное изменение в процессе терапии (p ≤0,05) (Рисунок 1). Средний показатель индекса КИОТОС снизился с 4,6 среди всех пациентов в начале терапии до 1,6 у пациентов, достигших 48 недели (на 66,3%), рисунок 2.

Рисунок 1. Динамика индекса КИОТОС на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне применения лака «МИКОЛЕПТ®», (p ≤0,05)

При этом в начале терапии большинство пациентов (75%) имели значения индекса КИОТОС более 3,5. На завершающем этапе терапии подавляющее большинство пациентов (абс.ч.=91; 82%) достигли значения индекса менее 2,5, а нулевой уровень индекса КИОТОС установлен у 31% (34 пациента). (таблица 2)

Таблица 2. Значения индекса КИОТОС на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком «МИКОЛЕПТ®»

Средний показатель изменения цвета ногтя в динамике проведенной терапии снизился с 2,3 от начала терапии среди всех пациентов до 1,4 у пациентов, достигших 48 недели (p ≤0,05), рисунок 2.

Рисунок 2. Изменение цвета ногтей пациентов на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком «МИКОЛЕПТ®», (p ≤0,05)

Средний показатель изменения формы ногтя снизился с 1,85 баллов в начале терапии до 1,09 баллов у пациентов на 48 неделе исследования (p ≤0,05), рисунок 3.

Рисунок 3. Изменение формы ногтей пациентов на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком «МИКОЛЕПТ®», (p ≤0,05)

Средний показатель площади поражения ногтей уменьшился с 4,6 баллов в начале терапии до 1,5 баллов у пациентов, достигших 48 недели исследования (p ≤0,05), рисунок 4.

Рисунок 4. Изменение площади поражения ногтей пациентов на разных этапах лечения у пациентов с онихомикозом на фоне лечения лаком «МИКОЛЕПТ®», (p ≤0,05)

Примеры фотодокументирования пациентов (рисунки 5-8)

Рисунок 5. Клинический случай: онизомикоз кистей

Рисунок 6. Клинический случай: онихомикоз стоп

Рисунок 7. Клинический случай: онихомикоз кистей

Рисунок 8. Клинический случай: онихомикоз стоп

Таким образом, полученные результаты нашего исследования по эффективности и безопасности лака циклопирокс + молочная кислота (МИКОЛЕПТ®) свидетельствуют о несомненной микологической и клинической его эффективности для наружного лечения онихомикозов стоп и кистей у пациентов различного возраста.

Новая уникальная лекарственная форма МИКОЛЕПТ® в виде гидролака, позволяет использовать данное средство при различных клинических вариантах микотического поражения структуры ногтевой пластины. Микологическая эффективность составила 95,5%. Средний показатель индекса КИОТОС снизился на 66,3%.

Лак МИКОЛЕПТ ® может служить прекрасной альтернативой для клинических ситуаций, которые исключают применение системной антифунгальной терапии из-за сопутствующих коморбидных состояний у больных.

На основании полученных нами данных с учетом клинической формы и площади поражения ногтевой пластины лак МИКОЛЕПТ ® может с успехом применяться для монотерапии или входить в состав комбинированной схемы лечения онихомикозов.

Список литературы

1. Сергеев А. Ю. Опыт изучения онихомикозов, подходы к их терапии и профилактике //Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9. – №. – С. 130.Sergeev A. Yu. The experience of studying onychomycosis, approaches to their therapy and prevention //Russian Medical Journal. – 2001. – Vol. 9. – No. 11. – p. 130. (In Russ.).

2. World Bank. Population ages 65 and above (% of total population). – 2019.
3. Сергеев АЮ, Сергеев ЮВ. Онихомикозы: на пути к решению проблемы. Consilium Medicum. 2003;5(3):128-135.Sergeev, A. Y., & Sergeev, Y. V. (2003). Onikhomikozy: na puti k resheniyu problemy. Consilium Medicum, 5(3), 128-135. (In Russ.).

4. Позднякова О. Н., Чебыкин Д. В., Бычков С. Г. Современные особенности эпидемиологии зооантропофильных дерматомикозов, микозов стоп и кистей, онихомикозов в г. Новосибирске //Journal of Siberian Medical Sciences. – 2019. – №. 2. – С. 71-78. Pozdnyakova O. N., Chebykin D. V., Bychkov S. G. Modern features of epidemiology of zooanthropophilic dermatomycoses, mycoses of feet and hands, onychomycoses in Novosibirsk //Journal of Siberian Medical Sciences. – 2019. – №. 2. – Pp. 71-78. (In Russ.).

5. Subissi A. et al. Ciclopirox //Drugs. – 2010. – Т. 70. – №. 16. – С. 2133-2152.
6. Gupta A. K. et al. The growing problem of antifungal resistance in onychomycosis and other superficial mycoses //American journal of clinical dermatology. – 2021. – Т. 22. – №. 2. – С. 149-157.
7. Saunte D. M. L. et al. Emerging antifungal treatment failure of dermatophytosis in Europe: take care or it may become endemic //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. – 2021. – Т. 35. – №. 7. – С. 1582-1586.
8. Gupta A. K. et al. The growing problem of antifungal resistance in onychomycosis and other superficial mycoses //American journal of clinical dermatology. – 2021. – Т. 22. – №. – С. 149-157.
9. Сергеев А. Ю., Бурова С. А., Касихина Е. И. Дерматомикозы в эпоху пандемии //Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2021. – №. 1. – С. 79-96. Sergeev A. Yu., Burova S. A., Kasikhina E. I. Dermatomycoses in the era of pandemic //Immunopathology, allergology, infectology. – 2021. – No. 1. – pp. 79-96. (In Russ.).

10. Gupta AK. Ciclopirox: an overview. Int J Dermatol. 2001;40(5):305-310. doi:10.1046/j.1365-4362.2001.01156.x
11. Касихина Е. И. Циклопирокс: клинический опыт и современные тенденции в топической терапии онихомикоза //Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2017. – №. 1. – С. 16-20.Kasikhina E. I. Cyclopyrox: clinical experience and current trends in topical therapy of onychomycosis //Dermatology. Appendix to the journal Consilium Medicum. – 2017. – №. 1. – Pp. 16-20. (In Russ.).

12. Bohn M., Kraemer K. The dermatopharmacologic profile of ciclopirox 8% nail lacquer //Journal of the American Podiatric Medical Association. – 2000. – Т. 90. – №. – С. 491-494.
13. Bohn M., Kraemer K. T. Dermatopharmacology of ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of onychomycosis //Journal of the American Academy of Dermatology. – 2000. – Т. 43. – №. 4. – С. S57-S69.